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Dasatinib zeigt Wirkung bei ZFTA::RELA Ependymomen im experimentellen Mausmodell
Originaltitel: Targeting EPHB2/ABL1 restores antitumor immunity in preclinical models of ependymoma
Datum: 22. Januar 2025
Journal: PNAS
Autoren & Institutionen: Jun Ren et al., Harvard Medical School und Massachusetts General Hospital, Boston
Studientyp: Präklinisches Mausmodell mit gentechnisch erzeugten Ependymomen
Anzahl Mäuse: 18 (je nach Versuch)
Die Forscher fanden in RNA-Analysen von ZFTA::RELA-Ependymomen, dass mehrere Proteinkinasen, besonders aktiv sind. Proteinkinasen sind Enzyme, die Signalwege in Zellen steuern. Unter diesen fiel vor allem eine Kinase mit dem Namen „EPHB2“ auf. Daraufhin testete die Forschungsgruppe den Kinasehemmer Dasatinib, ein bereits für Leukämie zugelassenes Medikament, welches bekannterweise EPHB2 hemmt.
Im nächsten Schritt entwickelte die Gruppe ein Mausmodell. Dabei wurden künstliche Ependymome erzeugt, die sowohl die ZFTA::RELA Fusion, als auch eine Hochregulation von EPHB2 trugen. Diese Zellen wurden in Mäuse mit intaktem Immunsystem transplantiert.
Dasatinib wirkte in diesem Modell direkt auf die Ependymomzellen, indem es die Kinasen EPHB2 und ABL1 hemmte, die für Wachstum und Überleben der Tumorzellen wichtig sind. Durch diese Hemmung schrumpften die Tumore deutlich, in vielen Fällen sogar vollständig.
Darüber hinaus veränderte sich auch die Mikroumgebung der Tumoren:
Die Zahl der immununterdrückenden M2-Makrophagen nahm ab, während mehr tumorbekämpfende CD8-T-Zellen und M1-Makrophagen einwanderten. Die Behandlung schien also nicht nur auf die Tumorzellen selbst zu wirken, sondern auch das Immunsystem gegen den Tumor zu reaktivieren.
Aktivität von Verschiedenen Kinase-Genen über den molekularen Subtyp der EPN-Patientendatenbanken hinweg. Das Gen EPHB2 in ZFTA::RELA ist generell aktiver (rot) als in anderen molekularen Subtypen.
In mehr als 75 Prozent der behandelten Mäuse kam es zur vollständigen Tumorrückbildung. Viele Tiere entwickelten sogar ein langfristiges immunologisches Gedächtnis und blieben auch bei späterem Wiedereinpflanzen von Tumorzellen tumorfrei.
J: Schema des Versuchs
K: Das Tumorvolumen der Mäuse nahm mit Behandlung von Dasatinib ab (Blau) und ohne Medikament zu (Schwarz) (Je 9 Mäuse)
L: Die Überlebensrate der Mäuse mit Behandlung von Dasatinib (Blau) blieb hoch und nahm in der Kontrollgruppe ab (Schwarz)
Limitationen:
Diese Ergebnisse stammen aus einem künstlich erzeugten Mausmodell, das zwar zentrale Eigenschaften von ZFTA::RELA-Ependymomen abbildet, dennoch gibt es folgende Dinge zu beachten:
Die Tumore wurden experimentell künstlich konstruiert und spiegeln nicht unbedingt die biologische Vielfalt echter Patiententumoren wider.
Ob die Therapie beim Menschen genauso gut funktioniert, ist noch nicht klar.
Ganz kurze Version:
Diese Studie zeigt:
Dasatinib hemmt im Mausmodell gezielt das Wachstum von Ependymomen, die dem ZFTA::RELA-Subtyp nachgebaut wurden und führt bei 75% der Tiere sogar zur Remission.
Dasatinib verstärkt die körpereigene Immunabwehr gegen die Tumorzellen.
Die Daten stammen aus einem präklinischen Mausmodell, das wichtige Eigenschaften des menschlichen Tumors nachbildet, aber keine natürlichen Ependymome sind. Die Ergebnisse sind deshalb nicht direkt auf den Menschen übertragbar.
Originalartikel bei PNAS (DOI: 10.1073/pnas.2319474122)
Autor: Konrad Williams